A primeira missa da Capela Sistina foi na solenidade da Assunção 5q644a

Após a sua construção, a Capela Sistina foi decorada pelos pintores renascentistas Sandro Botticelli, Pietro Perugino, Pinturicchio, Domenico Ghirlandaio, Cosimo Rosselli e Luca Signorelli.

Eles fizeram os primeiros afrescos sobre a vida de Moisés e de Cristo, e retratos dos papas que governaram até então.

As pinturas foram instaladas em 1482, mas só no dia 15 de agosto do ano seguinte que o papa Sisto IV celebrou a primeira missa na solenidade da Assunção da Virgem Maria.

A etapa seguinte da decoração ficou a cargo de Michelangelo entre 1508 e 1512, a pedido do papa Júlio II.

Originalmente, o artista deveria pintar os doze apóstolos na abóbada da Capela Sistina. Entretanto, Michelangelo propôs e realizou nove cenas do Gênesis, que mostram a Criação, a Relação de Deus com a Humanidade e a Queda do Homem.

Entre 1536 e 1541, o artista também pintou a parede do altar com O Juízo Final, onde tinham pintado as cenas da Natividade e de Moisés e alguns retratos dos papas.

Em 1515, veio a intervenção de Rafael, que a pedido do papa Leão X fez dez pinturas que representam a vida de são Pedro e são Paulo e cuja realização demorou 4 anos.

Continuaram fazendo modificações e restaurações na Capela Sistina, até se tornar um tesouro artístico incalculável, considerado Patrimônio da Humanidade.